חלבוני ה- CSF הם אלה הנשארים ב- CSF לאחר היווצרות ה-CSF ע"י הפילטרציה המיוחדת מתוך הפלסמה. חלק מהחלבונים הנמצאים ב-CSF עוברים סינטזה במערכת העצבים המרכזית. באופן כללי, מחלות המערבות את מחסום דם-מוח גורמות לעליה ברמת החלבון ב-CSF. עליה זו נמצא בכל סוגי דלקות קרום המוח, שטפי דם במוח, אבצס במוח, בסיפיליס הפוגע בקרומי המוח, בסוגי גידולי מוח שונים, טראומה, ובמקרים מסוימים של טרשת נפוצה, ובמחלות ניווניות של המוח. רמה נמוכה של חלבון ב-CSF תימצא במצבים של הרעלת מים, במקרים של איבוד CSF כתוצאה מטראומה או מחלה, ובמקרים של יתר פעילות של בלוטת התריס.