- במערכת עצבים מרכזית (מח ועמוד שדרה) ישנה הופעה של גידולים שפירים העשירים בכלי דם ומכונים המנגיובלסטומות; גידולים דומים יכולים להופיע ברשתית (אנגיומות).
- ציסטות (חללים עם תוכן נוזלי) במספר איברים בגוף (השכיחים כליה, לבלב , מערכת המין).
- גידול כלייתי (renal cell carcinoma)
- גידול יתרת הכליה המפריש קטכולאמינים (פאוכרומוציטומה)
- גידולים נוירואנדוקרינים של הלבלב
- גידול של האוזן הפנימית
תסמונת זו מורשת בצורה אוטוזומלית דומיננטית (סכוי של כ-50% לצאצאיו של הורה הנושא את המוטציה למחלה לרשת את הגן הפגום ויפתחו את המחלה) ויכולה להתבטא בצורה ודרגת חומרה שונה אצל מספר בני משפחה ולהופיע בגילאים שונים (לרוב בתקופת הילדות וההתבגרות). במחלה זו ישנן מוטציות שונות בגן שאחראי להשתקה של פקטורי גדילה וחלבונים האחרים המעורבים בגדילת תאים (tumor suppressor gene). חסר פעילותו מביא להתפתחות של גידולים באברי גוף שונים. כיום בדיקה גנטית מאפשרות גילוי מחלה מוקדם, מעקב וטיפול בקרב הצאצאים של המשפחות הסובלות מהתסמונת.
במשפחות הסובלות מהתסמונת קיימת התאמה בין מוטציה בגן (גנוטיפ) לבין ההתבטאות הקלינית (פנוטיפ) המאפשרת חלוקה ל-2 סוגים של המחלה:
במשפחות עם VHL סוג 1 - קיים סיכון נמוך ביותר לפתח פאוכרומוציטומה, אך מפתחים את שאר ביטויי המחלה.
במשפחות עם VHL סוג 2 - ישנה התפתחות של פאוכרומוציטומה בשכיחות גבוהה.
סוג זה נחלק ל-3 תתי סוגים: בסוג A2 ו-B2 סיכוי נמוך או גבוה ,בהתאמה להופעה של גידול כלייתי (RCC). צאצאים של משפחות עם תת סוג C2 סובלים מפאוכרומוציטומה בלבד (ללא ביטויי המחלה הנוספים).
איברים שיכולים להיפגע כתוצאה מתסמונת VHL
המנגיובלסטומות:
- הינן הביטוי השכיח ביותר בתסמונת זו (מופיעות ב60-80% של החולים). גיל ממוצע להופעה של המנגיובלסטומה - 33 שנים, אנגיומה עינית - 25 שנים. המנגיובלסטומה הינה גידול שפיר של כלי דם המופיע לאורך מערכת העצבים המרכזית (מח גדול, מוחון, גזע המח, עמוד שדרה) וברשתית (אנגיומה). ההסתמנות הקלינית תלויה במיקום של גידולים אלו ובגודלם. לרוב הקליניקה נגרמת מלחץ על מבנים סמוכים לגידול (עצבים/רקמת מח) כגון: חולשת גפה, אי יציבות בהליכה, כאבי ראש, הפרעות בתחושה ופזילה. בנוסף תתכן דליפה של דם עקב החלשות של דפנות הגידול הגורמת נזק לרקמה שמסביב. לדוגמא, דליפה של דם באזור הרשתית עלולה לגרום לירידה חדה בראייה עד כדי עיוורון.
- אבחנה של גידולים אלו נעשית לרוב באמצעות MRI (המנגיובלסטומה) ובדיקת עיניים (אנגיומה). הטיפול בהמנגיובלסטומות - כאשר הגידולים קטנים ואסימפטומטיים ניתן לבצע מעקב בלבד. כאשר ישנה גדילה של המנגיובלסטומה או ביטויים קליניים - ההמלצה היא להסרה כירורגית למרות היות הגידול שפיר. כאשר החולה לא נתיח או בגידולים קטנים מ-3 ס"מ ניתן לעשות ניסיון טיפולים ממוקדים בהקרנות.
גידולים כלייתיים:
- גידולים כלייתיים-אנשים עם תסמונת VHL נוטים לפתח ציסטות כלייתיות שפירות וגידול כלייתי ממאיר (RCC). גידול זה הינו הגידול הממאיר השכיח ביותר בתסמונת זו. לרוב מתפתח בעשור רביעי או חמישי לחיים לרוב באנשים עם סוג 1 ותת סוג B2 של התסמונת. כ-70% מהחולים יפתחו גידול זה עד גיל 60. הבדיקה הסטנדרטית לאבחנה של הגידול הינה טומוגרפיה ממוחשבת. בחלק גדול של החולים ניתן למצוא RCC ב-2 הכליות ובמספר מוקדים באותה כליה עם או בלי רקע של ציסטות כלייתיות.
גידול של יתרת הכליה המפריש קטכולאמינים (פאוכרומוציטומה):
- גידול זה הינו שפיר ברוב המקרים (95%), יכול להופיע כחלק מתסמונות משפחתיות נוספות פרט ל-VHL (כגון נוירופיברימטוזיס סוג 1, תסמונת רב בלוטית סוג 2 ועוד) או באופן ספונטני (ספורדי) ללא סיפור משפחתי. לרוב ההתבטאות הקלינית הינה התקפים של יתר לחץ דם, דפיקות לב, הזעה, כאבי ראש וחיוורון. פאוכרומוציטומה במקרים המשפחתיים מופיעה לרוב בגיל צעיר, רב מוקדית ולעיתים מחוץ לבלוטת יתרת הכליה. הטיפול הינו ניתוחי, אך יש לתת טרום הניתוח טיפול בתרופות מסוג חסמי אלפה על מנת למנוע הופעה של משבר יתר לחץ דם בזמן הניתוח. פירוט על שאר ביטויי הגידול, אבחנתו הביוכימית והטיפול בו ניתן לראות בפרק הדן בפאוכרומוציטומה.
גידולים של לבלב:
- מופיעים בכ-70% מהחולים עם תסמונת VHL. ניתן למצוא גושים שפירים וממאירים בלבלב כולל: ציסטות, ציסטאדנומות, וגידולים נוירואנדוקריניים. גיל הופעה ממוצע לגידולים אלו הינו 35 שנים. ציסטות וציסטאדנומות לרוב שפירות ולא גורמות לתסמינים אך יכולות לגרום לאי נוחות אפיגסטרית. גידולים נוירואנדוקריניים שמקורם בלבלב ברוב המקרים גדלים בצורה איטית. האבחנה יכולה להיעשות ע"י טומוגרפיה ממוחשבת, MRI, מיפוי לקולטני סומטוסטטין ואולטרהסאונד אנדוסקופי EUS .
גידול של האוזן התיכונה (endolymphatic sac tumor):
- הינו גידול שפיר שמקורו מעצם הגולגולת ומופיע לעיתים קרובות ב-2 האוזניים בו זמנית. הימצאות של גידול זה באוזן הפנימית יכולה לגרום להופעה של חרשות, טינטון, סחרחורת עם איבוד שיווי משקל ולעיתים נדירות לחולשה של שרירי הפנים. באנשים עם תסמונת הסובלים מהפרעות בשמיעה או בשיווי משקל הטיפול בגידול זה בעיקרו ניתוחי.
גידולים במערכת המין ( papillary cystadenoma):
- גידולים שפירים המופיעים בגברים באפידידימיס (25-60% מהגברים) ובנשים בליגמנט הרחב[ (נדיר). גידול באפידידימיס לרוב אינו גורם לתסמינים ואינו דורש טיפול. מאובחן באולטרסאונד ובטומוגרפיה ממוחשבת. גידול בליגמנט הרחב בנשים הינו אסימפטומטי ברוב במקרים ואינו דורש טיפול אך יכול לגרום לעיתים להופעה של כאבים בעת קיום יחסי מין, הפרעה במחזור וכאבים מקומיים.
תסמונות רב בלוטיות (תסמונת רב גידולית)
Multiple Endocrine Neoplasia
תסמונות רב בלוטיות הן תסמונות גנטיות בהן יש נטייה להופעה של גידולים במספר בלוטות אנדוקריניות.
תסמונת רב-בלוטית סוג 1 (Multiple Endocrine neoplasia, MEN1) המוכרת גם כתסמונת על-שם Wermer. המחלה מועברת בהורשה דומיננטית (לכל ילד הנולד להורה הסובל מתסמונת זו סיכוי של 50% לרשת את הגן הפגום המביא להתפתחות התסמונת). בדיקה גנטית נעשית באנשים עם סיכון לפתח את התסמונת. באנשים שנושאים את הגן יש לבצע בדיקות סקר תקופתיות לביטויים השונים של התסמונת. כמעט כל אדם הנושא את המוטציה בגן האופייני ל-MEN 1 מפתח לפחות אחד מהביטויים הקליניים הבאים: כ90% יפתחו היפרפרתירואידיזם, 70% גידולי לבלב, כ40% גידולי בלוטת יתרת המח.
ביטויים קליניים:
עודף פעילות בלוטת יתרת התריס (היפרפרתירואידיזם) - הינו הביטוי הקליני השכיח ביותר בתסמונת זו. יצירה ביתר של הורמון בלוטת יתרת התריס (PTH) לרוב מתרחשת על רקע ריבוי ביתר של תאים המפרישים הורמון זה ב-4 הבלוטות (היפרפלזיה) . הפרשה ביתר של PTH גורמת להופעת עודף סידן בדם ובשתן לרוב בעשור שני לחיים אשר עלול להביא ליצירת אבני כליה, פגיעה בעצמות (אוסטאופורוזיס), כאבי בטן, עצירות, חולשת שרירים, שינויים נוירולוגיים והתנהגותיים.
גידולים נוירואנדוקריניים של הלבלב - הנם הביטוי השני בשכיחותו בתסמונת זו. נוטים להופיע בחתך גיל דומה לזה של גידול יתרת התריס. גידולים אלו יכולים להפריש הורמונים שונים הגורמים לתסמונות קליניות שונות. לדוגמא: הפרשה ביתר של אינסולין (ע"י גידול המכונה אינסולינומה) גורמת לאירועים של נפילת רמת הסוכר בדם (היפוגליקמיה) המתבטאים בהזעה, דפיקות לב ,סחרחורת עד כדי איבוד הכרה. הפרשה של הורמון גסטרין (גסטרינומה/ תסמונת זולינגר אליסון) גורמת לעלייה ברמת החומצה בקיבה ולהופעת כיבים במערכת העיכול וכן לשלשולים. הפרשת גלוקגון (ע"י גלוקגונומה) גורמת לעלייה ברמת הסוכר בדם, פריחה אופיינית, אנמיה, שלשול ונטייה לקרישיות יתר.
גידולי בלוטת יתרת המח (היפופיזה) - בלוטת יתרת המח ממוקמת באזור האוכף הטורקי בבסיס המח, סמוך לאזור ההצטלבות של עצבי הראייה (כיאזמה). ההורמונים המשתחררים מההיפופיזה נקשרים לקולטנים המצויים על גבי בלוטות הורמונליות שונות בגופינו (שחלות, שד, בלוטת התריס, בלוטת יתרת הכליה ועוד) ומווסתים בכך את פעילותן. גידולים שפירים של בלוטת יתרת המח מופיעים בכ-40% מהחולים עם תסמונת MEN 1. הגידול השכיח הינו פרולקטינומה (גידול מפריש פרולקטין-חומר האחראי על הפרשת חלב מהשד). גידולים נוספים: גידול המפריש הורמון גדילה (GH) הגורם לענקות , גידול מפריש חומר המווסת הפרשת קורטיזול (ACTH) שביטויו "תסמונת קושינג" ( מכלול של סימנים הנובעים מעודף הפרשת קורטיזול בין השאר: הופעת פני ירח, תשעורת, אקנה, דגם השמנה אופייני, נטייה להמטומות וסטריאות בעור, בצקות פריפריות).
חולים עם תסמונת נמצאים בסיכון לפתח גידולים נוירואנדוקרינים אחרים: כגון גידולים נוירואנדוקריניים של ריאה וטימוס, גידולי אדרנל, ועוד.
תסמונת רב-בלוטית סוג 2 (Multiple Endocrine Neoplasia, MEN2)
המוכרת גם כתסמונת על שם Sipple כוללת שני סוגים קליניים: MEN2A ו-MEN2B.
MEN 2A: הכוללת גידול בבלוטת התריס המכונהMedullary thyroid carcinoma (MTC), יתר פעילות בלוטות יתרת התריס (היפרפרתירואידיזם) וגידול של בלוטת יתרת הכליה (אדרנל) המפריש קטכולמינים (פאוכרומוציטומה).
וריאנט נוסף של MEN2A הינו גידול MTC משפחתי Familial medullary thyroid carcinoma , בו קיים MTC במספר דורות, ללא גידולים בבלוטות אחרות.
בחולים עם תסמונת MEN2A הגידול MTC הינו הביטוי השכיח ביותר. גידול זה מקורו מתאים בבלוטת התריס המפרישים הורמון המכונה קלציטונין. תפקיד הורמון זה בבני אדם לא לגמרי ברור. בשלב ראשון ישנו ריבוי של תאים אלו (היפרפלזיה) ובהמשך הופעת גידול. פאוכרומוציטומה-מופיעה בכ-50% מהחולים עם MEN2A וגורמת ליתר לחץ דם שלעיתים מלווה בכאבי ראש, הזעה ודפיקות לב. בכ-50% מהמקרים פיוכרומוציטומה מופיעה בשני האדרנלים. יתר פעילות בלוטת יתרת התריס- ניתן למצוא ב-30%-15 מהחולים. גיל שיא להופעה- עשור שלישי ורביעי.
MEN2B – בתסמונת זו קיים שילוב של MTC, פאוכרומוציטומה, גידולים בעור ובמערכת עיכול (נוירומות) ומבנה שלד אופיני: חולים עם סינדרום זה מתאפיינים במבנה גוף אופיני "מרפנואידי"- הכולל בין השאר גפיים ארוכות וחך גבוה. מאפיין נוסף הינו קיום גידולים קטנים (נוירומות) המצויים בקצה הלשון, מתחת לעפעפיים ובמערכת העיכול. בתסמונת זו MTC מופיע לרוב בגיל צעיר (ישנם תיאורים של מחלה גרורתית מתחת לגיל שנה) עם מהלך אלים ביחס ל-MTC בתסמונת MEN2A. כ-50% מהחולים מפתחים גידול פאוכרומוציטומה בדומה ל-MEN2A.